Сериал рассказывает о Генри Гриффине, подростке с исключительными навыками, приобретенными за годы путешествий по всему миру с родителями-антропологами. Когда родители решили, что их сыну пришла пора вести обычную жизнь подростка средней школы, они отправили его в Вашингтон жить к дяде Брайану и кузену Джасперу. Но это не рядовая школа – она расположена на территории Национального музея. Генри, Джаспер и их подруга Мэгги вскоре узнают, что музей полон тайн, и для их разгадки Генри понадобятся все его знания.

Американский запад, 1886 год. Матерому преступнику Лемею индеец предрекает гибель от руки собственного сына. Поверив предсказанию, Лемей решает убить всех своих сыновей, однако последний из них тоже оказывается преступником, способным дать отпор.

Энола Холмс берется за первое дело в качестве профессионального детектива. Но, чтобы разгадать тайну пропавшей девочки, ей понадобится помощь друзей и брата Шерлока.